eISSN: 1897-4317
ISSN: 1895-5770
Gastroenterology Review/Przegląd Gastroenterologiczny
Bieżący numer Archiwum Artykuły zaakceptowane O czasopiśmie Rada naukowa Bazy indeksacyjne Prenumerata Kontakt Zasady publikacji prac Opłaty publikacyjne
Panel Redakcyjny
Zgłaszanie i recenzowanie prac online
NOWOŚĆ
Portal dla gastroenterologów!
www.egastroenterologia.pl
SCImago Journal & Country Rank
1/2006
vol. 1
 
Poleć ten artykuł:
Udostępnij:

Artykuł poglądowy
Guzy neuroendokrynne układu pokarmowego (GEP NET) – dyskusja wokół nazewnictwa i klasyfikacji

Anna Nasierowska-Guttmejer
,
Małgorzata Malinowska

Przegl Gastroenterol 2006; 1, 1: 16-21
Data publikacji online: 2006/03/31
Plik artykułu:
- Guzy neuroendokrynne.pdf  [3.39 MB]
Pobierz cytowanie
 
 

Od rakowiaka do guza neuroendokrynnego układu pokarmowego (GEP NET)
Guzy neuroendokrynne układu pokarmowego, powszechnie zwane rakowiakami, stanowią grupę nowotworów, którą cechuje heterogenność w biologii rozwoju, przebiegu klinicznym i obrazie morfologicznym. Trudności w diagnostyce i leczeniu poszczególnych przypadków wynikają z niejednolitego spojrzenia na te nowotwory przez zespół leczących je lekarzy. Nazwę carcinoid po raz pierwszy wprowadził Oberndorfer w 1907 r., natomiast Williams i Sandler w 1963 r. opisali zespół rakowiaka. Autorzy ci przedstawili podział rakowiaków na 3 grupy, w zależności od cech kliniczno-patologicznych i pochodzenia embrionalnego nowotworu z określonego odcinka ściany jelita [1]: 1) jelita przedniego (foregut) – 25% przypadków, które stanowią guzy płuca, oskrzeli, grasicy, żołądka i dwunastnicy, 2) jelita środkowego (midgut) – 40 do 60% przypadków guzów jelita cienkiego i wyrostka robaczkowego, 3) jelita tylnego (hindgut) – 15 do 35% przypadków guzów końcowego odcinka okrężnicy i odbytnicy. Najczęstszym umiejscowieniem rakowiaka w ścianie przewodu pokarmowego jest wyrostek robaczkowy (35%) i jelito cienkie (25%), rzadziej spotykanymi są esica i odbytnica (ok. 12%), jelito grube (ok. 7%) oraz żołądek i przełyk (ok. 2%). Pozostałe przypadki (ok. 19%) rozwijają się w innych lokalizacjach. W II połowie XX w. powstały liczne publikacje w piśmiennictwie światowym, dokładnie badające biologię, obraz morfologiczny i przebieg kliniczny tych nowotworów. Momentem przełomowym było odkrycie przez Pearse’a umiejętności syntezy biologicznie czynnych amin biogennych i hormonów przez komórki neuroendokrynne. Pearse przedstawił jednocześnie koncepcję dowodzącą, że komórki te tworzą w organizmie układ APUD – Amine Precursors Uptake and Dekarboxylation, a guzy wywodzące się z nich nazwał APUD-oma [2]. Obecnie uważa się, że komórki wewnątrzwydzielnicze rozproszone są w nabłonku błony śluzowej żołądka, kosmków i krypt jelita, dróg żółciowych, tworzą wyspy w trzustce oraz występują poza przewodem pokarmowym w płucach, rdzeniu nadnerczy, tarczycy, podwzgórzu i przysadce. Stanowią integralną część rozlanego systemu neuroendokrynnego w całym organizmie (Diffuse Endocrine System – DES). W 1977 r. w Lozannie podsumowano wyniki badań 18 specjalistów, badających cechy wydzielnicze komórek neuroendokrynnych [3]. Scharakteryzowano 15 typów wymienionych komórek rozproszonych w układzie pokarmowym na podstawie ich czynności hormonalnej. Diagnostyka opierała się na badaniach ultrastrukturalnych w mikroskopie elektronowym, wykrywających ziarnistości sekrecyjne, histochemicznych na podstawie reakcji na barwienie solami srebra oraz immunohistochemicznych z użyciem przeciwciał przeciwko enolazie i chromograninie [4]. W 1980 r. klasyfikacja Światowej Organizacji Zdrowia WHO zaproponowała nazwę rakowiaka dla wszystkich nowotworów neuroendokrynnych układu pokarmowego, niezależnie od typu komórki, z której się wywodziły. Niewyjaśnioną zagadką pozostało jednak rokowanie tych nowotworów. Rakowiaki przewodu pokarmowego postrzegane były jako Ÿle zdefiniowana grupa nowotworów pod względem stopnia złośliwości, charakteryzująca się wolnym, utajonym przebiegiem, niekiedy z dużym potencjałem złośliwości oraz obecnością mnogich przerzutów w momencie wykrycia. W ostatnich latach nazwę rakowiak zastąpiło określenie żołądkowo-jelitowo-trzustkowe guzy neuroendokrynne (Gastro-entero-pancreatic Neueroendocrine Tumors – GEP NET). Ujednolicenie terminologii nowotworów neuroendokrynnych układu pokarmowego wynika z przesłanek klinicznych, z których najistotniejszymi są możliwości zastosowania nowych metod leczenia ukierunkowanych na receptor somatostatyny na powierzchni komórki.
Podział żołądkowo-jelitowo-trzustkowych guzów neuroendokrynnych
GEP NET-y stanowią problem diagnostyczny, zarówno dla klinicystów, jak i radiologów oraz patologów. Trudności w ich rozpoznaniu, ocenie stopnia zaawansowania oraz wyborze odpowiedniej metody leczenia wynikają z kilku przyczyn. Po pierwsze, guzy te występują rzadko, stanowią mniej niż 2% nowotworów przewodu pokarmowego. Tylko nieliczne ośrodki kliniczne na świecie mają doświadczenie w ich leczeniu. Po drugie, w części przypadków towarzyszą im charakterystyczne objawy kliniczne, w pozostałych przypadkach guzy, niekiedy rozwijające się bezobjawowo przez wiele lat, w momencie wykrycia są zaawansowane i nieresekcyjne. Dodatkowym utrudnieniem przy wyborze metody leczenia chorych jest powszechne stosowanie niejednolitych klasyfikacji klinicznych i histopatologicznych.
Podział kliniczny GEP NET-ów wyróżnia guzy wydzielające lub niewydzielające oraz czynne lub nieczynne hormonalnie [5]. Guzom sekrecyjnym i czynnym towarzyszą charakterystyczne objawy kliniczne, wywołane przez aminy i hormony produkowane przez komórki guza. Najczęściej występującym zespołem klinicznym w przebiegu GEP NET-ów jest zespół rakowiaka. Charakterystyczne objawy zespołu wywołane są przez substancje syntetyzowane przez komórki nowotworu, jak serotoninę, histaminę, kortykotropinę, dopaminę, substancję P, prostaglandyny, kalikreinę i motylinę. Rzadziej występujące zespoły kliniczne rozpoznawane są w czynnych hormonalnie guzach trzustki. Należą do nich zespół Zollinder-Ellisona, związany z nadmierną produkcją gastryny, zespół hipoglikemiczny w przypadku guza syntetyzującego w nadmiarze insulinę lub zespół Verner-Morrisona związany z substancją VIP produkowaną przez komórki guza. Inny podział GEP NET-ów opiera się na parametrach anatomicznych, klinicznych i embrionalnym pochodzeniu. Dzieli on te nowotwory na dwie podstawowe grupy:
I rakowiaki – guzy rozwijające się ze ściany jelita przedniego (foregut), jelita środkowego (midgut) i jelita tylnego – (hindgut);
II guzy trzustki:
a) czynne hormonalnie – 60% przypadków, przebiegające z zespołami klinicznymi; insulinoma (20% przypadków), gastrinoma (10% przypadków) i sporadycznie VIP-oma, glucagonoma i somatostatinoma (1 do 2% przypadków),
b) nieczynne hormonalnie.
Klasyfikacja histopatologiczna GEP NET
Wobec tak niejednolitych kryteriów nazewnictwa guzów neuroendokrynnych i braku ich podziału klinicznie przydatnego w leczeniu chorych, grupa patologów europejskich zaproponowała w 2000 r. nową klasyfikację histopatologiczną GEP NET-ów, łączącą anatomiczno-kliniczno-patologiczne i czynnościowe cechy tych guzów. Stworzyła ona jednolity schemat dzielący nowotwory neuroendokrynne układu pokarmowego na 4 kategorie. Klasyfikacja ta opiera się na cechach mających istotne znaczenie prognostyczne i determinujące wybór optymalnej metody leczenia. Należą do nich następujące cechy anatomiczne i mikroskopowe guza:
1) umiejscowienie guza w odniesieniu do odcinków cewy jelitowej w okresie rozwoju embrionalnego (foregut, migut, hindgut),
2) wielkość guza,
3) obraz histoformatywny,
4) naciekanie naczyń, pni nerwowych i tkanek otaczających,
5) aktywność proliferacyjna określana indeksem proliferacyjnym Ki-67 na podstawie badania immunohistochemicznego z użyciem przeciwciała MIB1. Klasyfikacja GEP NET-ów z 2000 r. [6, 7], oparta na wyżej wymienionych kliniczno-patologicznych cechach guzów, wyróżnia następujące histopatologiczne ich typy:
1. wysoko dojrzały guz neuroendokrynny, z indeksem proliferacyjnym poniżej 2%, dzielący się na 2 podtypy:
1.1. z łagodnym przebiegiem,
1.2. przebiegiem trudnym do określenia w momencie diagnostyki – łagodnym lub potencjalnie złośliwym;
2. wysoko dojrzały rak neuroendokrynny, rak neuroendokrynny o niskiej złośliwości, z indeksem proliferacyjnym od 2 do 15%;
3. nisko dojrzały rak neuroendokrynny, rak neuroendokrynny o wysokiej złośliwości, o indeksie proliferacyjnym powyżej 15%;
4. rak o mieszanej budowie egzo- i endokrynnej – gruczolakorak/rak neuroendokrynny. Mikroskopowe kryteria oceny GEP NET wg klasyfikacji z 2000 r. przedstawiono w tab. I [8]. Rozpoznanie histopatologiczne, wg przedstawionej klasyfikacji, jest kluczowe z klinicznego punktu widzenia. Powinno być postawione na podstawie badania wycinka z guza lub materiału operacyjnego. Materiał tkankowy pozwala na wykonanie badania mikroskopowego wraz z immunohistochemicznym, natomiast materiał cytologiczny uzyskany metodą biopsji aspiracyjnej cienkoigłowej jest niedostateczny do wykonania pełnej oceny. Rozpoznanie histopatologiczne GEP NET-u musi być potwierdzone badaniem immunohistochemicznym wykrywającym ekspresję markerów neuroendokrynnych komórek, do których należą synaptofizyna, chromogranina A [4, 9, 10] oraz określającym aktywność proliferacyjną przeciwiałem anty-ki-67 (MIB1). W przypadku guzów przebiegających z objawami charakterystycznymi dla określonych zespołów klinicznych, może być potwierdzone badaniem immunohistochemicznym z użyciem przeciwciała przeciw insulinie, gastrynie, VIP-owi czy glukagonowi.
Raport histopatologiczny
W 2005 r. Ramage i wsp. [8] opracowali wytyczne do diagnostyki GEP NET. Według ich opracowania, raport histopatologiczny żołądkowo-trzustkowo-jelitowych guzów neuroendokrynnych, oparty na klasyfikacji WHO powinien zawierać następujące parametry:
I Badaniem mikroskopowym materiału operacyjnego należy ocenić:
– rodzaj i wielkość badanego narządu,
– liczbę (pojedyncze lub mnogie), wielkość i wygląd (lity, torbielowaty) guza(ów),
– głębokość naciekania i stosunek do tkanek otaczających narząd będący punktem wyjścia nowotworu.

II Badaniem mikroskopowym należy opisać:
– ogólny obraz morfologiczny,
– obecność ogólnych markerów neuroendokrynnych – synaptofizyny, chromograniny,
– ekspresję specyficznych markerów immunohistochemicznych określających profil wydzielniczy guza; w guzach trzustki zaleca się badanie ekspresji insuliny, glukagonu, polipeptydu trzustkowego, somatostatyny, gastryny, VIP, ACTH i prolaktyny,
– aktywność mitotyczną liczoną w 10 dużych polach widzenia (40x),
– indeks proliferacyjny Ki67 (% komórek),
– naciekanie naczyń krwionośnych, limfatycznych i przestrzeni okołonerwowych,
– stopień resekcyjności guza,
– naciekanie tkanek otaczających,
– stan węzłów chłonnych,
– obecność przerzutów odległych. Podsumowując wieloletnią dyskusję na temat nazewnictwa i kryteriów diagnostycznych guzów neuroendokrynnych układu pokarmowego należy stwierdzić, iż określenie rakowiak winno być ograniczone do nowotworów wywodzących się z komórki wydzielającej serotoninę, czyli większości GEP NET wywodzących się ze środkowego odcinka prajelita i tylko sporadycznych nowotworów o innej lokalizacji. W części przypadków guzom towarzyszy zespół objawów klinicznych zwanych zespołem rakowiaka. Jednak dla ujednolicenia nazewnictwa, należy stosować do wszystkich guzów neuroendokrynnych układu pokarmowego klasyfikację histopatologiczną z 2000 r., dzielącą te grupę nowotworów na 4 kategorie, w zależności od stopnia ich histologicznej dojrzałości. Jest to jedyny, akceptowany powszechnie podział GEP NET-ów, oparty na klinicznie przydatnych parametrach, decydujących o wyborze metody leczenia.
Piśmiennictwo
1. Williams ED, Sandler M. The classification of carcinoid tumours. Lancet 1963; 1: 238-9. 2. Pearse AGE, Polak JM. The diffuse neuroendocrine system and the APUD koncept. W: Bloom SR (wyd.). Gut Hormones. Edinburgh, Churchill Livingstone 1978; 33-9. 3. Solcia E, Polak JM, Pearse AGE i wsp. Lausanne 1977 classificationof gastroenteropancreatic endocrine cells. W: Bloom SR (wyd.). Gut Hormones. Edinburgh, Churchill Livingstone 1978; 40-8. 4. Lloyd RV, Mervak T, Schmidt K i wsp. Immunohistochemical detection of chromogranin and neuron-specific enolase in pancreatic endocrine neoplasms. Am J Surg Pathol 1984; 8: 607-14. 5. Rindi G, Kloppel G. Endocrine tumors of the gut and pancreas tumor biology and classification. Neuroendocrinology 2004; 80 (suppl 1): 12-15. 6. Kloppel G, Heitz PU, Capello C i wsp. Endocrine tumours of the pancreas. In SolciaE, KloppelG, Sobin L (wyd.). Histological typing of endocrine tumours. Berlin, Springer-Verlag 2000; 56-60. 7. Solcia E, Capella C, Kloppel G i wsp. Endocrine tumours of the gastrointestinal tract. W: Solcia E, Kloppel G, Sobin L (wyd.). Histological typing of endocrine tumours. Berlin: Springer-Verlag 2000; 61-8. 8. Ramage JK, Davies AH, Ardill J i wsp. Guidelines for the management of gastroenteropancreatic neuroendocrine (including carcinoid) tumours. Gut 2005; 54 (Suppl 4): 1-16. 9. Modlin IM, Kidd M, Latich I i wsp. Current status of gastrointestinal carcinoids. Gastroenterology 2005; 128: 1717-51. 10. Wiedenmann B, Franke WW, Kuhn C i wsp. Synaptophysin: a marker protein for neuroendocrine cells and neoplasms. Proc Natl Acad Sci USA 1986; 83: 3500-4.
Copyright: © 2006 Termedia Sp. z o. o. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.
© 2024 Termedia Sp. z o.o.
Developed by Bentus.