eISSN: 1897-4317
ISSN: 1895-5770
Gastroenterology Review/Przegląd Gastroenterologiczny
Bieżący numer Archiwum Artykuły zaakceptowane O czasopiśmie Rada naukowa Bazy indeksacyjne Prenumerata Kontakt Zasady publikacji prac Opłaty publikacyjne
Panel Redakcyjny
Zgłaszanie i recenzowanie prac online
NOWOŚĆ
Portal dla gastroenterologów!
www.egastroenterologia.pl
SCImago Journal & Country Rank
4/2007
vol. 2
 
Poleć ten artykuł:
Udostępnij:

Artykuł poglądowy
Rola czynników wzrostu w patogenezie raka trzustki. Część III: Czynnik wzrostu śródbłonka naczyń krwionośnych (VEGF) i insulinopodobne czynniki wzrostu (IGFs)

Marek Olakowski

Przegląd Gastroenterologiczny 2007; 2 (4): 181–184
Data publikacji online: 2007/08/30
Plik artykułu:
- rola cz. 3.pdf  [0.10 MB]
Pobierz cytowanie
 
 

Czynnik wzrostu śródbłonka naczyń krwionośnych
VEGF (ang. vascular endothelial growth factor) początkowo określano jako czynnik wzrostu śródbłonka specyficznych komórek, stymulujący angiogenezę oraz przepuszczalność naczyń. Rodzina genu VEGF składa się z 6 członków, których oznaczono literami od A do E oraz PLGF (ang. plancental growth factor). VEGF-A uczestniczy w angiogenezie, natomiast VEGF-C i VEGF-D biorą udział w limfangiogenezie. VEGF-B to czynnik wzrostu wiążący heparynę, który strukturalnie jest podobny do VEGF-A oraz PLGF. Jego nadekspresję obserwuje się w takich tkankach, jak mięsień sercowy, szkieletowy oraz trzustka. VEGF-E ma strukturę podobną do VEGF-A i tak jak on jest stymulatorem angiogenezy. VEGF wiąże się z 3 receptorami, tj. Flt-1 (ang. fms-like thyrosine kinase, VEGFR-1), Flk-1/KDR (ang. fetal liver kinase 1/kinase insert domain containing receptor, VGFR-2) oraz Flt-4 (VEGFR-3). VEGFR-1 i VEGFR-2 są obecne przede wszystkim w śródbłonku naczyń krwionośnych, podczas gdy VEGFR-3 występuje w śródbłonku naczyń limfatycznych. Wszystkie te receptory mają domenę zewnątrzkomórkową, pojedynczy region przezbłonowy oraz sekwencję kinazy tyrozynowej (ryc. 1.). W komórkach śródbłonka obserwuje się również ekspresję neuropiliny 1 i 2 (NRP-1, NRP-2), która funkcjonuje jako specyficzna izoforma receptora dla VEGF. NRP-1 nie ma wewnątrzkomórkowej domeny kinazy tyrozynowej i dlatego w przekazywaniu sygnałów musi działać w połączeniu z innymi receptorami. Wiązanie się VEGF z receptorem rozpoczyna reakcję przekazywania sygnałów do wnętrza komórki, której efektem biologicznym jest wydłużenie przeżycia, indukcja proliferacji, nasilanie migracji i inwazji komórek śródbłonka, co w sumie przyczynia się do wystąpienia zjawiska angiogenezy (ryc. 2.). VEGF odgrywa znaczącą rolę w rozwoju embrionalnym, a u osób dorosłych uczestniczy w procesie angiogenezy podczas gojenia się rany oraz w cyklu miesiączkowym u kobiet. Wykazano udział VEGF w patogenezie wielu chorób, w tym nowotworów. VEGF wydzielany jest zarówno przez komórki nowotworowe, jak i monocyty naciekające tkanki. Stymuluje on tworzenie się nowych naczyń, zwłaszcza w odpowiedzi na hipoksję. Te nowo powstałe naczynia nie tylko dostarczają tlen i składniki odżywcze, ale również pozwalają na przedostawanie się komórek nowotworowych do układu krążenia, ułatwiając w ten sposób powstawanie przerzutów. VEGF ma również działanie autokrynne, funkcjonując jako czynnik zwiększający przeżycie komórek nowotworowych przez ochronę ich przed stresem, jakim jest hipoksja, chemioterapia i radioterapia [1]. W komórkach RT, pochodzących zarówno z hodowli komórkowych, jak i guzów trzustki od ludzi, obserwuje się nadekspresję NRP-1 i VEGF [2]. Ekspresję VEGF stwierdza się w komórkach nowotworowych 56–93% preparatów pochodzących z guzów usuniętych chirurgicznie u chorych na RT [3, 4]. Istnieje korelacja między ekspresją VEGF w komórkach raka a gęstością naczyń krwionośnych w tkance nowotworowej IMD (ang. intratumoral microvessel density) [3–7]. Niektórzy autorzy zaobserwowali związek między ekspresją VEGF w komórkach nowotworowych a zróżnicowaniem histologicznym guza [5], jego zaawansowaniem [8], obecnością przerzutów do wątroby [4] oraz czasem przeżycia chorych [3, 4, 7, 9]. Inni nie stwierdzili korelacji między ekspresją VEGF a parametrami klinicznymi, patologicznymi [10, 11] oraz czasem przeżycia chorych na RT [5, 8, 11, 12]. Ekspresję NRP-1 obserwuje się w komórkach RT w większości preparatów pochodzących zarówno z linii komórkowych, jak i z guzów nowotworowych usuniętych chirurgicznie [2]. NRP-1 działa jako koreceptor dla VEGF i w RT, podobnie jak w innych rodzajach guzów, stymuluje angiogenezę oraz zwiększa wpływ VEGF na wzrost nowotworu [13]. Według jednych autorów nie ma związku między ekspresją PD-ECG (ang. platelet-derived endothelial cell growth factor) a parametrami klinicznymi, patologicznymi i przeżyciem chorych na RT [3, 6]. Inni [5] zaobserwowali skrócenie czasu przeżycia chorych na RT z ekspresją PD-ECG w komórkach nowotworowych oraz jego korelację z IMD. VEGFRs są receptorami typu kinazy tyrozynowej, które wiążą VEGF, i mają kluczowe znaczenie w neoangiogenezie guzów nowotworowych. Chociaż początkowo sądzono, że znajdują się one wyłącznie w komórkach śródbłonka, ostatnie badania wykazały ich obecność także w komórkach innych niż endotelialne. Ekspresję VEGFR-1 zaobserwowano m.in. w liniach komórkowych RT. Aktywacja tego receptora powoduje migrację komórek nowotworowych, co wskazuje, że może on być odpowiedzialny za inwazję RT [14]. Obecność VEGFR-1 i VEGFR-2 stwierdzono w komórkach nowotworowych pochodzących z guzów usuniętych chirurgicznie u chorych na RT. Ekspresja VEGFR-2 miała związek ze złym zróżnicowaniem guza i chorzy, u których ona występowała, żyli krócej [15]. W tym samym doświadczeniu na liniach komórkowych i myszach wykazano, że blokowanie receptora VEGFR-2 hamuje progresję miejscową RT i powstawanie przerzutów odległych, co daje nadzieję na nowe możliwości terapii chorych na ten nowotwór.
Insulinopodobne czynniki wzrostu (IGFs)
IGFs (ang. insulin-like growth factors) są mitogenami, które odgrywają kluczową rolę w regulacji proliferacji komórki, różnicowaniu i apoptozie. Rodzina IGF składa się z polipeptydowych ligandów IGF-I (masa 7,7 kD) i IGF-II (masa 7,5 kD), 2 typów receptorów błonowych IGF-IR i IGF-IIR, 6 białek wiążących (IGFBP 1–6), proteaz hydrolizujących białka wiążące oraz innych cząsteczek reagujących z białkami wiążącymi, które regulują działanie czynników wzrostu. Białka wiążące IGF mogą hamować lub nasilać działanie IGF – przeciwstawne efekty są zależne od ich struktury. Z kolei działanie białek wiążących jest regulowane częściowo przez proteazy hydrolizujące te białka. IGF-I i IGF-II wykazują podobieństwa strukturalne do siebie (62% homologia w strukturze aminokwasowej) oraz do proinsuliny. Gen IGF-I lokalizuje się na chromosomie 12q22-24, a IGF-II na 11p.15. Ekspresję genu IGF-I reguluje hormon wzrostu, który nie wykazuje działania regulującego ekspresję genu IGF-II. IGF-I ma właściwości mitogenne, ponieważ zwiększa syntezę DNA oraz stymuluje ekspresję cykliny D, która przyspiesza postęp cyklu komórkowego i przejście z fazy G1 do S. Wpływa on na zwiększenie ekspresji białek Bcl oraz zmniejszenie ekspresji białek Bax, co doprowadza do zahamowania apoptozy. Oba receptory (IGF-RI i IGF-RII) są glikoproteinami zlokalizowanymi na błonie komórkowej, które różnią się zupełnie pod względem struktury i funkcji. IGF-IR jest tetramerem i strukturalnie odpowiada receptorowi dla insuliny (60% homologia), natomiast IGF-IIR to monomer. Wiązanie się IGF z IGF-IR aktywuje kinazę tyrozynową receptora i zapoczątkowuje kaskadę reakcji między molekułami związanymi z układem przekaźnictwa sygnałów. IGF-IIR nie ma aktywności kinazy tyrozynowej i wiąże się tylko z IGF-II. Wiązanie to powoduje degradację IGF-II, dlatego też receptor ten działa jako antagonista IGF-I, zmniejszając jego biologiczną aktywność [16]. Nadekspresję IGF-I oraz jego receptora IGF-IR stwierdzono zarówno w komórkach RT, jak i otaczającej tkance łącznej. Uważa się, że IGF-I stymuluje wzrost komórek RT poprzez mechanizm autokrynny i parakrynny aktywacji receptora IGF-IR [17]. Ostatnie badania wykazały, że różne układy przekaźnictwa sygnałów [18], AKT (składający się z wysoce konserwatywnych kinaz serynowo/treoninowych) [19] i białko c-Scr (będące niereceptorową kinazą tyrozynową) [20] wpływają na zwiększenie ekspresji receptora IGF-IR w komórkach nowotworowych, a tym samym przyczyniają się do wzrostu i zwiększenia inwazyjności RT. W komórkach RT stwierdzono również nadekspresję receptora IGF-IIR [21], co sugeruje, że oba typy receptorów biorą udział w kancerogenezie. We wcześniejszych badaniach [22] nie obserwowano wzrostu stężenia IGF-I, IGF-II i IGFBP-3 w surowicy chorych na RT. Jednak w ostatnich doniesieniach [23, 24] wykazano podwyższenie stężenia IGF-I i IGFBP-3 w surowicy chorych na RT i proponuje się wykorzystać ich pomiar w prognozowaniu.
Piśmiennictwo
1. Byrne AM, Bouchier-Hayes DJ, Harmey JH. Angiogenic and cell survival functions of vascular endothelial growth factor (VEGF). J Cell Mol Med 2005; 9: 777-94. 2. Li M, Yang H, Chai H i wsp. Pancreatic carcinoma cells express neuropilins and vascular endothelial growth factor, but not vascular endothelial growth factor receptor. Cancer 2004; 101: 2341-50. 3. Khorana AA, Hu YC, Ryan CK i wsp. Vascular endothelial growth factor and DPC4 predict adjuvant therapy outcomes in resected pancreatic cancer. J Gastrointest Surg 2005; 9: 903-11. 4. Seo Y, Baba H, Fukuda T i wsp. High expression of vascular endothelial growth factor is associated with liver metastasis and a poor prognosis for patients with ductal pancreatic adenocarcinoma. Cancer 2000; 88: 2239-45. 5. Fujimoto K, Hosotani R, Wada M i wsp. Expression of two angiogenic factors, vascular endothelial growth factor and platelet-derived endothelial cell growth factor in human pancreatic cancer, and its relationship to angiogenesis. Eur J Cancer 1998; 34: 1439-47. 6. Kuwahara K, Sasaki T, Kuwada Y i wsp. Expressions of angiogenic factors in pancreatic ductal carcinoma: a correlative study with clinicopathologic parameters and patient survival. Pancreas 2003; 26: 344-9. 7. Niedergethmann M, Hildenbrand R, Wolf G i wsp. Angiogenesis and cathepsin expression are prognostic factors in pancreatic adenocarcinoma after curative resection. Int J Pancreatol 2000; 28: 31-9. 8. Itakura J, Ishiwata T, Friess H i wsp. Enhanced expression of vascular endothelial growth factor in human pancreatic cancer correlates with local disease progression. Clin Cancer Res 1997; 3: 1309-16. 9. Ikeda N, Nakajima Y, Sho M i wsp. The association of K-ras gene mutation and vascular endothelial growth factor gene expression in pancreatic carcinoma. Cancer 2001; 92: 488-99. 10. Lim YJ, Lee JK, Park CK i wsp. Prognostic value of VEGF in human pancreatic ductal adenocarcinoma. Korean J Intern Med 2004; 19: 10-4. 11. Ellis LM, Takahashi Y, Fenoglio CJ i wsp. Vessel counts and vascular endothelial growth factor expression in pancreatic adenocarcinoma. Eur J Cancer 1998; 34: 337-40. 12. Tang RF, Wang SX, Peng L i wsp. Expression of vascular endothelial growth factors A and C in human pancreatic cancer. World J Gastroenterol 2006; 12: 280-6. 13. Parikh AA, Liu WB, Fan F i wsp. Expression and regulation of the novel vascular endothelial growth factor receptor neuropilin-1 by epidermal growth factor in human pancreatic carcinoma. Cancer 2003; 98: 720-9. 14. Wey JS, Fan F, Gray MJ i wsp. Vascular endothelial growth factor receptor-1 promotes migration and invasion in pancreatic carcinoma cell lines. Cancer 2005; 104: 427-38. 15. Büchler P, Reber HA, Büchler MW i wsp. VEGF-RII influences the prognosis of pancreatic cancer. Ann Surg 2002; 236: 738-49. 16. Yu H, Rohan T. Role of the insulin-like growth factor family in cancer development and progression. J Natl Cancer Inst 2000; 92: 1472-89. 17. Bergmann U, Funatomi H, Yokoyama M i wsp. Insulin-like growth factor I overexpression in human pancreatic cancer: evidence for autocrine and paracrine roles. Cancer Res 1995; 55: 2007-11. 18. Zeng H, Datta K, Neid M i wsp. Requirement of different signaling pathways mediated by insulin-like growth factor-I receptor for proliferation, invasion and VPF/VEGF expression in a pancreatic carcinoma cell line. Biochem Biophys Res Commun 2003; 302: 46-55. 19. Tanno S, Tanno S, Mitsuuchi Y i wsp. AKT activation up-regulates insulin-like growth factor I receptor expression and promotes invasiveness of human pancreatic cancer cells. Cancer Res 2001; 61: 589-93. 20. Flossmann-Kast BB, Jehle PM, Hoeflich A i wsp. Src stimulates insulin-like growth factor I (IGF-I)-dependent cell proliferation by increasing IGF-I receptor number in human pancreatic carcinoma cells. Cancer Res 1998; 58: 3551-4. 21. Ishiwata T, Bergmann U, Kornmann M i wsp. Altered expression of insulin-like growth factor II receptor in human pancreatic cancer. Pancreas 1997; 15: 367-73. 22. Evans JD, Eggo MC, Donovan IA i wsp. Serum levels of insulin-like growth factors (IGF-I and IGF-II) and their binding protein (IGFBP-3) are not elevated in pancreatic cancer. Int J Pancreatol 1997; 22: 95-100. 23. Karna E, Surazynski A, Orłowski K i wsp. Serum and tissue level of insulin-like growth factor-I (IGF-I) and IGF-I binding proteins as an index of pancreatitis and pancreatic cancer. Int J Exp Pathol 2002; 83: 239-45. 24. Lin Y, Tamakoshi A, Kikuchi S i wsp. Serum insulin-like growth factor-I, insulin-like growth factor binding protein-3 and the risk of pancreatic cancer death. Int J Cancer 2004; 110: 584-8.
Copyright: © 2007 Termedia Sp. z o. o. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.
© 2024 Termedia Sp. z o.o.
Developed by Bentus.