eISSN: 1897-4317
ISSN: 1895-5770
Gastroenterology Review/Przegląd Gastroenterologiczny
Bieżący numer Archiwum Artykuły zaakceptowane O czasopiśmie Rada naukowa Bazy indeksacyjne Prenumerata Kontakt Zasady publikacji prac Opłaty publikacyjne
Panel Redakcyjny
Zgłaszanie i recenzowanie prac online
NOWOŚĆ
Portal dla gastroenterologów!
www.egastroenterologia.pl
SCImago Journal & Country Rank
3/2011
vol. 6
 
Poleć ten artykuł:
Udostępnij:
Artykuł przeglądowy

Itopryd w leczeniu zaburzeń kinetyki przewodu pokarmowego

Jan Chojnacki

Przegląd Gastroenterologiczny 2011; 6 (3): 139–145
Data publikacji online: 2011/07/04
Plik artykułu:
- Itopryd.pdf  [0.10 MB]
Pobierz cytowanie
 
Metryki PlumX:
 

Regulacja czynności motorycznej przewodu pokarmowego
Zaburzenia czynnościowe przewodu pokarmowego należą do najczęstszych chorób w gastroenterologii, gdyż dotykają 15–30% osób w różnych populacjach [1]. Mechanizm ich powstawania jest bardzo złożony i nie do końca poznany. W łańcuchu patogenetycznym wymienia się czynniki genetyczne, emocjonalne, środowiskowe i wiele innych. W ich następstwie dochodzi do dysregulacji czynności ruchowej mięśni gładkich, zaburzeń wydzielania i nadwrażliwości trzewnej. W leczeniu tych stanów stosuje się wiele preparatów, ale ciągle poszukuje się leków skutecznych i bezpiecznych. Niewątpliwym przełomem było wprowadzenie nowoczesnych leków hamujących wydzielanie żołądkowe, z grupy blokujących receptor histaminowy H2 oraz inhibitorów pompy protonowej. Podobnie wykrycie Helicobacter pylori i opracowanie sposobów jej eradykacji stanowi istotny postęp w terapii, natomiast leczenie nadwrażliwości trzewnej oraz zaburzeń motoryki przewodu pokarmowego ciągle jest niewystarczająco skuteczne i pozostaje sprawą otwartą. Przyczyną są bardzo złożone mechanizmy regulacji czynności fizjologicznej, w których uczestniczą ośrodkowy i autonomiczny układ nerwowy, a także neurohormony i substancje biologicznie czynne [2].
Ponadto przewód pokarmowy ma własne rozruszniki bioelektryczne, które są częściowo autonomiczne, a także podlegają wpływom zewnętrznym.
Wszystkie bodźce pochodzące z różnych źródeł są integrowane na poziomie śródściennych splotów trzewnych, co warunkuje powstanie skoordynowanego kompleksu skurczowo-rozkurczowego, zapewniającego prawidłowy transport treści przez cały przewód pokarmowy. Kiedy wpływa się farmakologicznie na jeden z elementów tego złożonego systemu, nie ma pewności, czy nie narusza się jego równowagi z innymi ogniwami fizjologicznej motoryki.
Wśród leków prokinetycznych znajdują się m.in. związki z grupy cholinergicznych, adrenolitycznych, wykazujących powinowactwo do receptorów serotoninowych, motylinowych, opioidowych. Dotychczas nie opracowano leku, który miałby cechy „inteligentnego” prokinetyku, oddziałującego wybiórczo na niesprawne odcinki przewodu pokarmowego.
Podstawowym neuroprzekaźnikiem w układzie pokarmowym jest acetylocholina, ale jej wydzielanie w strefie postsynaptycznej bywa także odmienne w różnych regionach przewodu pokarmowego. Gdyby wydzielana była w ten sam sposób i w tej samej ilości na całej jego długości, to doszłoby do niefizjologicznego chaosu skurczowego i niekontrolowanego pasażu treści pokarmowej. W dodatku prowadziłoby to do nadmiernego wydzielania soków trawiennych w obrębie ślinianek, żołądka, trzustki i jelit. Z tego powodu acetylocholina – czy jej analogi (betanechol) – nie może być wykorzystana w leczeniu przewlekłych chorób czynnościowych przewodu pokarmowego, natomiast w niektórych stanach jego hipokinezy wykorzystuje się inhibitory cholinoesterazy (neostygmina, distygmina), które zapobiegają nadmiernemu katabolizmowi acetylocholiny i podnoszą jej aktywność w tkankach [3].
Innym sposobem na zwiększenie jej aktywności jest stosowanie preparatów z grupy hamujących zwrotny wychwyt acetylocholiny (acotamina); leki te są obecnie testowane w klinikach.
W ciągłym poszukiwaniu przydatnych leków prokinetycznych zwrócono uwagę na rolę serotoniny w przewodzie pokarmowym, gdzie znajduje się ok. 90% całej jej puli w organizmie. Pełni ona funkcję neuroprzekaźnika i bierze udział w regulacji wielu czynności tego narządu [4]. Na czynność motoryczną wywiera wpływ zróżnicowany, zarówno skurczowy (głównie przez receptory 5-HT2 i 5-HT4), jak i rozkurczowy (częściowo przez subreceptory 5-HT1 i 5-HT3). Kierunek i nasilenie tej aktywności zależy m.in. od ekspresji enzymów przekształcających egzogenny L-tryptofan w serotoninę, białek transportujących zwrotny wychwyt serotoniny (SERT) oraz aktywności enzymów, które ją katabolizują. Sprawność tego układu zapobiega jednocześnie przedostawaniu się nadmiernych ilości serotoniny do krążenia i pozwala uniknąć niebezpiecznych dla życia następstw.
Ważną właściwością serotoniny jest pobudzanie wydzielania acetylocholiny na zakończeniach nerwów cholinergicznych. Efekt ten występuje głównie po pobudzeniu receptorów 5-HT4. Po rozpoznaniu tego zjawiska rozpoczęto pracę nad wyprodukowaniem leków agonistycznych do receptora 5-HT4.
Pierwszym lekiem, który znalazł kliniczne zastosowanie, był cizapryd, który w istotnym stopniu nasilał motorykę, głównie górnego odcinka przewodu pokarmowego. Efekt prokinetyczny jest nasilany przez antagonizm w stosunku do receptorów 5-HT3. Wykazuje jednocześnie wpływ na transport potasu w kardiomiocytach, co powoduje wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie i predysponuje do występowania niebezpiecznych komorowych zakłóceń rytmu (long QT syndrom – LQTS) [5]. Po opisaniu kilkudziesięciu przypadków zgonów z tego powodu, cizapryd został w wielu krajach skreślony z listy leków [6]. W Polsce nadal jest dostępny, ale coraz rzadziej stosowany. Szczególną ostrożność należy zachować u osób z chorobą serca, z zaburzeniami elektrolitowymi oraz przy jednocześnie stosujących leki metabolizowane przez cytochrom P450 (CYP 3A4), takich jak antybiotyki makrolidowe, leki przeciwgrzybicze, przeciwhistaminowe, przeciwarytmiczne i antydepresyjne.
Inny lek z tej grupy – tegaserod, jest także nieselektywnym agonistą receptorów 5-HT4, a także 5-HT2, przez co nasila czynność skurczową jelita grubego. Jednocześnie przez powinowactwo do receptorów 5-HT1 i antagonizm do receptorów 5-HT2a/2b powoduje skurcz naczyń krwionośnych, co objawiało się m.in. ciężkim niedokrwieniem mięśnia sercowego i mózgu; doprowadziło to także do wycofania tego leku w wielu krajach [7].
Następne leki z tej grupy, tj. renzapryd i mozapryd, są bardziej selektywnymi agonistami receptora 5-HT4 i antagonistami receptora 5-HT3 i raczej nie zakłócają rytmu serca [8]. Wysoką selektywność do receptora 5-HT4 wykazuje również prukalopryd.
Wszystkie powyższe leki są pochodnymi benzamidu, metabolizowanymi przez enzymy cytochromu P450 i wchodzą w interakcje z wieloma innymi lekami. Z tych powodów trwają badania nad innymi agonistami receptora 5-HT4 (ATI-7505, TD-5108) o odmiennej ścieżce metabolicznej i lepszym profilu bezpieczeństwa.
Rola układu dopaminergicznego
Drugą podstawową grupę leków prokinetycznych stanowią związki o powinowactwie do receptora dopaminowego D2. Ich wprowadzenie do użytku poprzedziły liczne badania z zakresu neurofizjologii. Przy użyciu metod histochemicznych i immunohistochemicznych wykazano, że w przewodzie pokarmowym ssaków znajduje się również populacja neuronów noradrenergicznych, które zawierają dopaminę. Dopamina jest pośrednim metabolitem w tworzeniu noradrenaliny, ale znaczna jej ilość (ok. 46%) nie jest przekształcana w inne katecholaminy, co wskazywało na istnienie dodatkowego układu dopaminergicznego, niezależnego od współczulnego układu adrenergicznego [9]. Zarówno u zwierząt, jak i u ludzi w przewodzie pokarmowym i w trzustce produkowana jest znaczna ilość dopaminy [10]. Jej źródłem są m.in. nieneuronalne komórki dopaminergiczne w błonie śluzowej układu pokarmowego. Fizjologicznie działanie dopaminy ujawnia się poprzez pobudzanie 5 typów receptorów (D1, D2, D3, D4, D5). Należą one do receptorów sprzężonych z białkami G [11]. Z tych pięciu podtypów D1 i D5 zaliczane są do nadrodziny receptorów D1-podobnych, natomiast D2, D3 i D4 zaklasyfikowano do nadrodziny receptorów D2-podobnych. Te dwie nadrodziny różnią się tym, że aktywacja receptorów D1-podobnych pobudza cyklozę adenylową, a aktywacja D2-podobnych ją hamuje [12]. W badaniach doświadczalnych wykazano, że dopamina wywiera hamujący wpływ na motorykę przewodu pokarmowego, głównie przez receptory D2 [13]. Efekty pobudzania poprzez pozostałe receptory są znacznie słabsze, ale także występują we wszystkich częściach przewodu pokarmowego [14].
Receptory D1 zlokalizowane są na komórkach efektorowych (postsynaptyczne), podczas gdy receptory D2 występują zarówno na post-, jak i presynapsach. Pobudzenie i hamowanie motoryki następuje poprzez aktywację powyższych receptorów dopaminergicznych, chociaż wiele badań wskazuje na interakcję dopaminy także z receptorami 2- i β-adrenergicznymi.
Dopamina m.in. hamuje czynność skurczową, obniża napięcie dolnego zwieracza przełyku, zmniejsza napięcie ścian żołądka i ciśnienie wewnątrzżołądkowe oraz osłabia koordynację antralno-dwunastniczą. Efekt ten jest następstwem hamowania uwalniania acetocholiny na zakończeniach trzewnych nerwów cholinergicznych [15].
Charakterystyka antagonistów receptorów D2
Wyniki badań doświadczalnych zostały potwierdzone w klinicznym zastosowaniu tej grupy leków (tab. I). Po wprowadzeniu do leczenia metoklopramidu i domperidonu obserwowano działania niepożądane z przewodu pokarmowego w postaci przyspieszenia pasażu, nawet biegunki. Podobny efekt o nasileniu zależnym od zalecanej dawki obserwowano po innych lekach blokujących centralne i obwodowe receptory D2, takich jak haloperidol czy sulpiryd. Efektem blokowania receptorów D2 w ośrodkowym układzie nerwowym było działanie regulujące czynności psychomotoryczne oraz przeciwdepresyjne i przeciwwymiotne. Działanie obwodowe objawia się wzmożeniem motoryki przewodu pokarmowego, szczególnie w górnym odcinku. Jest to następstwo wzrostu wydzielania acetylocholiny po zablokowaniu receptorów D2, pobudzenia receptorów 5-HT4 oraz hamowania 5-HT3 [16].
Ze względu na wiele działań niepożądanych związanych z blokowaniem receptorów D2 w OUN, takich jak objawy pozapiramidowe, zespół neuroleptyczny, hiperprolaktynemia, ginekomastia i wiele innych, większość tych leków nie znalazła powszechnego zastosowania w gastroenterologii [17–19]. Wyjątek stanowi metoklopramid, który także nie jest pozbawiony działań niepożądanych i może być stosowany krótkotrwale. Ponadto lek ten wykazuje stosunkowo słabe działanie w dolnym odcinku przewodu pokarmowego, gdzie występuje wysoka aktywność cholinoesterazy, która rozkłada wydzielaną acetylocholinę. Z tego powdu poszukiwano nowych leków pozbawionych aktywności w stosunku do centralnych neuroreceptorów D2, dobrze tolerowanych i bezpiecznych. W badaniach prowadzonych w Japonii wykazano, że tą substancją może być chlorowodorek itoprydu (HSR-803). Na modelu doświadczalnym stwierdzono, że itopryd zwiększa kurczliwość i opróżnianie żołądka oraz przyspiesza perystaltykę jelit. W dalszych badaniach wykazano, że mechanizm ten wiąże się ze znoszeniem hamującego wpływu dopaminy na uwalnianie acetylocholiny. Ponadto stwierdzono inną cenną właściwość itoprydu, a mianowicie zdolność do hamowania aktywności acetylocholinesterazy [20, 21]. Ten podwójny mechanizm zapewniał u zwierząt doświadczalnych wysoką skuteczność prokinetyczną, zarówno w górnym odcinku przewodu pokarmowego, jak i w obrębie jelit. Najważniejszą jednak cechą itoprydu jest budowa przestrzenna uniemożliwiająca przechodzenie przez barierę krew–mózg, co zapewnia działanie wyłącznie na obwodowe receptory D2 i chroni przed występowaniem wymienionych wcześniej działań niepożądanych [22]. Lek nie zmienia wydzielania gastryny i kwasu solnego przez żołądek. Jest metabolizowany przez system monooksydaz, a nie przez cytochrom P450. Nie oddziałuje na receptory 5-HT4 i 5-HT3, tym samym jest „bezpieczny dla serca” [22, 23].
Kliniczne zastosowanie itoprydu
Od kilkunastu lat wyniki badań doświadczalnych nad itoprydem są weryfikowane w praktyce klinicznej. Pierwsze badania kliniczne wykonywano w Japonii i krajach azjatyckich. Itopryd zalecano najczęściej w dawce 3 × 50 mg przed posiłkiem przez 2–8 tyg. Zainteresowanie skierowano m.in. na ocenę jego skuteczności w chorobie refluksowej przełyku (gastroesophageal reflux disease – GERD) i wykazano, że przewyższa pod tym względem inne leki z tej grupy, tj. domperidon i metoklopramid [24]. Uważa się, że itopryd w znacznie większym stopniu i szybciej poprawia motorykę przełyku i napięcie jego dolnego zwieracza, a także usprawnia opróżnianie żołądka [22].
Inoue i wsp. [25], stosując itopryd w dawce 3 × 50 mg u 30 pacjentów z GERD (stopień A-C/LA), już po 2 tyg. uzyskali ustąpienie uporczywej zgagi i bólów za mostkiem u 44,8% pacjentów, a po 6 tyg. odsetek ten zwiększył się do 66,7%. W tym samym czasie zmiany zapalne przełyku wygoiły się u 34,6% pacjentów.
W badaniach wieloośrodkowych (IV faza) przeprowadzanych w populacji hinduskiej itopryd w dawce 3 × 50 mg podawano przez 2 tyg. u 1060 osób z GERD [26]. Uzyskano wyniki bardzo dobre u 55,4%, dobre u 36,7%, średnie u 7,5%, a słabe tylko u 3,2% (31) pacjentów. Tolerancję leku określono jako bardzo dobrą u 714 osób (67,8%), a u 336 (31,7%) jak dobrą. U 31 pacjentów wystąpiły działania niepożądane w postaci biegunki (10), bólów głowy (6), zaparć (5), zawrotów głowy (4), zaczerwienienia i świądu skóry (4) oraz ślinotoku (3). W 75% przypadków były to objawy łagodne, a w 25% średnio nasilone; lek odstawiono tylko u 1 pacjenta z powodu biegunki. Powyższe objawy w 60% były prawdopodobnie, a w 5,5% zdecydowanie związane z przyjmowaniem itoprydu. W trakcie leczenia, a także po jego zakończeniu nie stwierdzono zmian w EKG.
Obiektywnej oceny dokonali Kiru i wsp. [27], którzy u 26 pacjentów z GERD (I i II stopień zmian zapalnych przełyku wg Savary’ego-Millera) stosowali przez 30 dni itopryd w dawce 3 × 50 mg (I grupa) lub 3 × 100 mg (II grupa). Przed leczeniem i po leczeniu wykonywano 24-godzinny zapis pH w przełyku. Po leczeniu wskaźnik DeMeestera zmniejszył się w grupie I z 32,50 pkt do 22,89 pkt, a w grupie II z 44,48 pkt do 19,56 pkt. Nie obserwowano działań niepożądanych, tylko u 2 osób przy dawce 3 × 100 mg zwiększyło się stężenie prolaktyny powyżej 15 µg/ml, ale bez objawów klinicznych.
W tym samym czasie w wielu ośrodkach oceniano skuteczność terapeutyczną itoprydu w dyspepsji czynnościowej. Wyniki były ogólnie podobne, ale kryteria włączenia pacjentów do badań zróżnicowane.
W większości ośrodków przyjmowano Kryteria Rzymskie II, ale nie wszyscy pacjenci spełniali dokładnie te warunki. Przykładowo w badaniach przeprowadzonych przez Mam Chandra [28] w grupie 26 osób z objawami dyspepsji wrzodopodobnej (non-ulcer dyspepsia – NUD) u 12 stwierdzono współistnienie zapalenia przełyku, a u 6 zapalenie żołądka i/lub dwunastnicy. Po zastosowaniu przez 2 tyg. itoprydu (3 × 50 mg) u 16 pacjentów (62%) uzyskano ustąpienie dolegliwości, a tylko u 4 (20%) nieznaczną poprawę.
Ostrzejsze kryteria zastosowali Kumar i wsp. [29] u 24 osób z NUD bez zmian organicznych w górnym odcinku przewodu pokarmowego i po 14 dniach leczenia (3 × 50 mg) u 22 (85%) także uzyskali ustąpienie dolegliwości lub znaczną poprawę. W tej stosunkowo małej grupie pacjentów u 5 wystąpiły działania niepożądane, tj. luźne stolce (2), bóle (4) i zawroty głowy (3) oraz bóle brzucha (2). Nie zaobserwowano natomiast żadnych zmian w EKG i badaniach laboratoryjnych.
W następnych latach Ghosh i wsp. [30] przeprowadzili badania u 46 osób z NUD, ale ze współistniejącymi objawami refluksu żołądkowo-przełykowego (non erosive reflux disease – NERD). W leczeniu zastosowali itopryd łącznie z rabeprazolem (preparat Rabeto-plus) i po 4 tyg. uzyskali bardzo dużą poprawę u 93% pacjentów.
Z kolei Chiba i wsp. [31] w grupie 18 osób z dyspepsją czynnościową porównywali skuteczność itoprydu (3 × 50 mg) z ranitydyną (2 × 150 mg) i stwierdzili, że itopryd był bardzo skuteczny u osób z dyspepsją dysmotoryczną, natomiast ranitydyna w grupie z dyspepsją wrzodopodobną.
Suzuki i wsp. [32] u 12 pacjentów stosowali przez 2 tyg. itopryd (3 × 50 mg) i stwierdzili znaczny wzrost aktywności motorycznej żołądka (metoda z kontrastem) z jednoczesną poprawą kliniczną.
W innych badaniach Otsubo i wsp. [33] u 11 pacjentów z NUD po 2 tyg. leczenia itoprydem (3 × 50 mg) uzyskali poprawę kliniczną u 8 (72,7%). U wszystkich stwierdzono przyspieszenie opróżniania żołądkowego (metodą z użyciem acetominofenu) oraz poprawę czynności bioelektrycznej żołądka w elektrogastrografii – normogastria zwiększyła się z 67,2% do 81,4%, co głównie było następstwem zmniejszenia tachygastrii.
Savant i wsp. [34] porównali skuteczność itoprydu (3 × 50 mg) i domperidonu (3 × 10 mg) w dyspepsji czynnościowej w grupie 28 osób. Po 2 tyg. itopryd przyniósł poprawę u 81%, a domperidon u 70% pacjentów. Itopryd był bardzo dobrze tolerowany i nie zmieniał zapisu EKG.
Kamath i wsp. [35] w wieloośrodkowych badaniach prospektywnych (II faza) przeprowadzanych w Indiach zastosowali itopryd u 3741 osób, w tym u 2108 z dyspepsją czynnościową i 573 chorych na cukrzycę z objawami dyspeptycznymi [36]. Lek (3 × 50 mg) podawano większości pacjentów (78,9%) przez 2 tyg., ale u części osób od 3 do 12 tyg. Ogólnie 49,4% pacjentów oceniło skuteczność terapii bardzo dobrze, a 39,4% dobrze. Tolerancja itoprydu u 65,1% osób była bardzo dobra, a u 33,9% dobra. W sumie u 135 pacjentów wystąpiły działania niepożądane: biegunka (51 osób), bóle głowy (16), zawroty głowy (16), zaparcia (13) i wysypka skórna (10). W 71,9% przypadków były to objawy łagodne, a w 26,3% średnio nasilone.
Z wielu doniesień z rejonu Azji wynika, że działania niepożądane zarejestrowano u 2,45% Japończyków i 6,14% Hindusów [wg 37]. Wielu pacjentów włączonych do badań musiało jednocześnie przyjmować leki hamujące wydzielanie żołądkowe, hipotensyjne, przeciwcukrzycowe i inne, ale nie zaobserwowano interakcji z itoprydem.
W Europie pierwsze badania (II faza) z randomizacją przeprowadzili Holtman i wsp. [37]. Program obejmował 523 osoby z dyspepsją czynnościową spełniające Kryteria Rzymskie II, ale bez podziału na podgrupy. Itopryd zalecano przez 8 tyg. w różnych dawkach – 3 × 50 mg, 3 × 100 mg i 3 × 200 mg. Zaobserwowano, że większe dawki leku w większym stopniu usuwały dolegliwości – poprawę uzyskano odpowiednio u 57%, 59% i 64% osób; w porównaniu z placebo różnice były statystycznie znamienne (p < 0,05). W szczególności ustąpienie bólu i pełności w nadbrzuszu uzyskano u 63% osób otrzymujących placebo i u 73% osób otrzymujących itopryd (p = 0,04). Działania niepożądane w postaci bólu brzucha, biegunki lub zaparcia i nudności wystąpiły zarówno po itoprydzie (1,2%), jak i placebo (2,8%).
Wyniki badań wzbudziły u niektórych klinicystów zastrzeżenia z powodu mało precyzyjnych kryteriów włączenia, braku określenia nasilenia dolegliwości i współistnienia objawów refluksu żołądkowo-przełykowego [38]. Z tych powodów w następnych dwóch trialach (III faza) – północnoamerykańskim i międzynarodowym – wykluczono osoby z zakażeniem Helicobacter pylori oraz odczuwających zgagę więcej niż jeden raz w tygodniu [39]. Ponadto objawy dyspepsji musiały mieć przynajmniej średnie natężenie [powyżej 9 pkt w skali Leeds Dependence Questionnaire (LDQ)]. W leczeniu zastosowano itopryd w dawce 3 × 100 mg, objawy oceniono po 2, 4 i 8 tyg. W programie międzynarodowym potwierdzono wyższą skuteczność itoprydu w porównaniu z placebo – odpowiednio 62,0% i 52,7% (p = 0,04), natomiast w badaniach północnoamerykańskich nie uzyskano znaczących różnic (46,9% vs 44,8%). Tolerancja i bezpieczeństwo itoprydu i placebo były także porównywalne, z wyjątkiem częstszego zwiększenia stężenia prolaktyny – po itoprydzie u 18 pacjentów spośród 579 badanych (3,1%), a po placebo u 1 osoby w grupie 591 badanych (0,1%).
Różnice wyników uzyskanych w obu badaniach nie są znane i być może wynikają z przyczyn populacyjnych. Niewielkie zwiększenie prolaktyny u pojedynczych osób, w tym po placebo, może wynikać także z wcześniej nieujawnionych zaburzeń regulacji wydzielania tego hormonu. Badacze uważają, że itopryd należy zaliczyć do leków bezpiecznych.
Uzyskane wyniki nie osłabiają także opinii o jego skuteczności, gdyż korzystny wpływ na motorykę przewodu pokarmowego został wcześniej wystarczająco udowodniony. Występowanie u części pacjentów biegunki jako działania niepożądanego może także potwierdzać prokinetyczne właściwości itoprydu.
Duże znaczenie mają korzystne wyniki uzyskane po itoprydzie u osób z gastroparezą cukrzycową. W badaniach wieloośrodkowych (IV faza) u 573 osób z cukrzycą typu 1 i 2 oraz ze znacznie nasilonymi objawami dyspeptycznymi itopryd (3 × 50 mg) stosowano przez 2 tyg. i uzyskano poprawę bardzo dobrą u 255 (44,5%) i dobrą u 230 osób (40,1%). Tylko u 10 pacjentów objawy dyspeptyczne się nie zmniejszyły. Lek był dobrze tolerowany, a działania niepożądane wystąpiły tylko u kilkunastu chorych, w tym u 10 objawiały się biegunką [40].
W innym badaniu wieloośrodkowym z udziałem 743 chorych na cukrzycę obu typów itopryd stosowano przez 3 tyg. łącznie z pantoprazolem, uzyskując podobne efekty, a odsetek wyników bardzo dobrych i dobrych wynosił aż 91% [41].
Dobrą ocenę itoprydu wspierają także wyniki innych prac. Kojecky i wsp. [42] stosowali u chorych na cukrzycę ten lek w dawce 3 × 50 mg przez 3 mies. i uzyskali normalizację opróżniania żołądka. W trakcie leczenia i po leczeniu nie zaobserwowano wpływu na profil glikemii i stężenie hemoglobiny glikowanej.
W późniejszych badaniach Stevens i wsp. [43] u 26 chorych na cukrzycę badali metodą scyntygraficzną opróżnianie żołądka przed przyjmowaniem itoprydu i po 7 dniach przyjmowania tego leku w dawce 3 × 200 mg i stwierdzili, że w porównaniu z placebo poprawia się opróżnianie żołądka zarówno z posiłków płynnych, jak i stałych.
Tych bogatych doświadczeń klinicznych nie mogą podważyć wyniki badań przeprowadzonych w małych grupach zdrowych ochotników. W bieżącym roku Scarpellini i wsp. [44] u 12 ochotników nie stwierdzili istotnego wpływu 50 mg i 100 mg itoprydu na perystaltykę przełyku i ciśnienie w dolnym jego zwieraczu. Niemniej zaobserwowali zmniejszenie liczby epizodów poposiłkowych rozkurczów tego zwieracza. W ostatnich miesiącach Nonaka i wsp. [45] opublikowali wyniki badań dotyczących opróżniania żołądkowego z użyciem testu oddechowego u 8 zdrowych ochotników wskazujące, że 50 mg itoprydu nie przyspiesza opróżniania żołądkowego. Sugerują jednocześnie, że korzystne efekty w leczeniu dyspepsji czynnościowej mogą wynikać z jego wpływu na inne ogniwa złożonej patogenezy tej choroby, takie jak zaburzona akomodacja dna żołądka, nadwrażliwość trzewna czy dysregulacja osi korowo-trzewnej.
Stosunkowo mało jest badań nad wpływem itoprydu na dolną część przewodu pokarmowego. W badaniach doświadczalnych wykazano, że lek ten wykazuje aktywność prokinetyczną na całej długości przewodu pokarmowego, w tym w jelicie grubym. Poza tym ma przewagę nad cizaprydem i mozaprydem, gdyż podnosi nie tylko aktywność skurczową, ale działa propulsywnie [46]. Jego skuteczność z użyciem placebo oceniano m.in. w usuwaniu objawów hipokinezy przewodu pokarmowego u 50 osób po cholecystektomii laparoskopowej i stwierdzono szybszą normalizację czynności mioelektrycznej żołądka (EGG) oraz zmniejszenie objawów klinicznych, takich jak nudności czy wymioty [47]. W innych badaniach u 613 pacjentów porównano skuteczność itoprydu i mozaprydu w przygotowaniu do kolonoskopii. Oba preparaty nie zmieniały znacząco efektu czyszczenia, ale poprawiały komfort badania dla pacjentów [48]. Przedstawiony materiał nie wyczerpuje możliwości zastosowania itoprydu w gastroenterologii. Stany hipokinezy przełyku, żołądka i jelit towarzyszą wielu chorobom układu pokarmowego, nerwowego, a także zaburzeniom endokrynologicznym, psychicznym i innym. Osobną, ale ciągle zwiększającą się grupę stanowią polekowe zaburzenia motoryki. W każdym przypadku współistnienie objawów GERD, dyspepsji czy zaparcia należy ustalić ich przyczynę i rozważyć racjonalne sposoby ich usunięcia, w tym z użyciem środków prokinetycznych.
Podsumowanie
Wyniki 20-letnich badań nad właściwościami i skutecznością terapeutyczną itoprydu pozwalają uznać ten lek za przydatny w leczeniu różnorodnych stanów hipokinezy przewodu pokarmowego. Należy jednak podkreślić, że patogeneza zaburzeń czynnościowych jest bardzo złożona, a niedobór acetylocholiny w regionach synaptycznych nerwowego układu trzewnego nie jest jedyną przyczyną dysregulacji motorycznej.
Itopryd ma jednak szczególnie korzystne właściwości, a mianowicie:
• blokuje wybiórczo na obwodzie receptory dopaminowe D2,
• stymuluje uwalniane acetylocholiny na zakończeniach nerwów cholinergicznych,
• hamuje aktywność acetylocholinesterazy tkankowej,
• nie przenika bariery krew–mózg,
• nie ma powinowactwa do innych receptorów, w szczególności histaminowych i tryptaminowych,
• w organizmie metabolizowany jest przez system monooksydaz, a nie przez cytochrom P450,
• nie wchodzi w interakcje z innymi lekami,
• jest dobrze tolerowany,
• nie wywołuje istotnych działań niepożądanych, szczególnie ze strony serca.
Z powyższych powodów wprowadzenie itoprydu do użytku w Polsce jest w pełni uzasadnione, gdyż uzupełnia głęboki niedobór leków prokinetycznych, tak potrzebnych w praktyce lekarskiej.


Piśmiennictwo
1. Drossman DA. The functional gastrointestinal disorders and the Rome II process. Gut 1999; 45 Suppl 2: 1-5.
2. Tack J, Lee KJ. Pathophysiology and treatment of functional dyspepsia. J Clin Gastroenterol 2005; 39 (Suppl 3): 211-6.
3. Tack J. Prokinetics and fundic relaxants in upper functional GI disorders. Curr Opin Pharmacol 2008; 8: 690-6.
4. Gershon MD, Tack J. The serotonin signaling system: from basic understanding to drug development for functional GI disorders. Gastroenterology 2007; 132: 397-414.
5. Tonini M, De Ponti F, Di Nucci A, Crema F. Cardiac adverse effects of gastrointestinal prokinetics. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13: 1585-91.
6. Glessner MR, Heller DA. Changes in related drug class utilization after market withdrawal of cisapride. Am J Manag Care 2002; 8: 243-50.
7. Thompson CA. Novartis suspends tegaserod sales at FDA’s request. Am J Health Syst Pharm 2007; 64: 1020-24.
8. Hallerbäck BI, Bommelaer G, Bredberg E, et al. Dose finding study of mosapride in functional dyspepsia: a placebo-controlled, randomized study. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 959-67.
9. Palermo-Neto J. Dopaminergic systems. Dopamine receptors. Psychiatr Clin North Am 1997; 20: 705-21.
10. Eisenhofer G, Aneman A, Friberg P, at al. Substantial production of dopamine in the human gastrointestinal tract. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 3864-71.
11. Vallone D, Picetti R, Borrelli E. Structure and function of dopamine receptors. Neurosci Biobehav Rev 2000; 24: 125-32.
12. Sidhu A. Coupling of D1 and D5 dopamine receptors to multiple G proteins: Implications for understanding the diversity in receptor-G protein coupling. Mol Neurobiol 1998; 16: 125-34.
13. Hartman DS, Civelli O. Dopamine receptor diversity: molecular and pharmacological perspectives. Prog Drug Res 1997; 48: 173-94.
14. Dhasmana KM, Villalón CM, Zhu YN, Parmar SS. The role of dopamine (D2), alpha and beta-adrenoceptor receptors in the decrease in gastrointestinal transit induced by dopamine and dopamine-related drugs in the rat. Pharmacol Res 1993; 27: 335-47.
15. Takahashi T, Kurosawa S, Wiley JW, Owyang C. Mechanism for the gastrokinetic action of domperidone. In vitro studies in guinea pigs. Gastroenterology 1991; 101: 703-10.
16. Tonini M, De Giorgio R, Spelta V. 5-HT4 receptors contribute to the motor stimulating effect of levosulpiride in the guinea-pig gastrointestinal tract. Dig Liver Dis 2003; 35: 244-50.
17. Gatto G, Ricca T, Randazzo M. Clinical efficacy and safety of Levosulpiride and domperidone in the management of chronic functional dyspepsia: a double blind, randomized clinical trial. Curr Ther Res 1992; 51: 715-22.
18. Corazza GR, Biagi F, Albano O, et al. Levosulpiride in functional dyspepsia: a multicentric, double-blind, controlled trial. J Gastroenterol 1996; 28: 317-23.
19. Tonini M, Cipollina L, Poluzzi E, at al. Review article: clinical implications of enteric and central D2 receptor blockade by antidopaminergic gastrointestinal prokinetics. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19: 379-90.
20. Iwanaga Y, Miyashita N, Morikawa K, et al. A novel water-soluble dopamine-2 antagonist with anticholinesterase activity in gastrointestinal motor activity. Comparison with domperidone and neostigmine. Gastroenterology 1990; 99: 401-8.
21. Iwanaga Y, Miyashita N, Saito T, et al. Gastroprokinetic effect of a new benzamide derivative itopride and its action mechanisms in conscious dogs. Jpn J Pharmacol 1996; 71: 129-37.
22. Goswani BJ. Gastroesophageal reflux disease (GERD) and role of prokinetics: focus on itopride hydrochloride. The Ind Prac 2003; 46: 831-4.
23. Mushiroda T, Douya R, Takahara E, Nagata O. The involvement of flavin-containing monooxygenase but not CYP3A4 in metabolism of itopride hydrochloride, a gastroprokinetic agent: comparison with cisapride and mosapride citrate. Drug Metab Dispos 2000; 28: 1231-7.
24. Satapathy T. Drug therapy of gastroesophageal reflux disease (GERD): focus on itopride hydrochloride. Indian Pract 2003; 56: 827-30.
25. Inoue K, Sanada Y, Fijimura J, Mihara O. Clinical effect of itopride hydrochloride on the digestive symptoms of chronic gastritis with reflux esophagitis. Clin Med 1999; 15: 1803-8.
26. Gonaton Groups Study. The efficacy and safety of gonaton (Itopride hydrochloride) in the the management of gastroesophageal reflux disease. IJCP 2004; 11: 1-11.
27. Kim YS, Kim TH, Choi CS. et al. Effect of itopride, a new prokinetic, in patients with mild GERD: a pilot study. World J Gastroenterol 2005; 11: 4210-4.
28. Mam Chandra, Mittal M. Clinical evaluation of itopride hydrochloride in patients with non-ulcer dyspepsja. Gastroenterol Today 2003; 7: 1-4.
29. Kumar R, Venketakrishnan L, Kuruvilla A. Clinical evaluation of the efficacy and tolerability of itopride hydrochloride in patients with non-ulcer dyspepsia of chronic gastritis. IJCP 2003; 13: 1-5.
30. Ghosh A, Halder S, Mandal S, et al. Rabeto plus: a valuable drug for managing functional dyspepsia. J Indian Med Assoc 2008; 106: 752-4.
31. Chiba T, Tokunaga Y, Ikeda K, et al. Effects of itopride hydrochloride and ranitidine in patients with functional dyspepsia: comparison between prokinetic and acid suppression therapies. Hepatogastroenterology 2007; 54: 1878-81.
32. Suzuki T. Yamamoti Y, Odnuki J, et al. Efficacy of itopride hydrochloride in functional dyspepsia patients – using capsules containing contrast medium. Pharma Media 2000; 18: 175-9.
33. Otsuba T, Mizokami Y, Shiraishi T, et al. Effect of itopride hydrochloride on non-ulcer dyspepsia. Clin Med 1998; 14: (Suppl 14): 1-5.
34. Sawant P, Das HS, Desai N, et al. Comparative evaluation of the efficacy and tolerability of itopride hydrochloride and domperidone in patients with non-ulcer dyspepsia. J Assoc Physicians India 2004; 52: 626-8.
35. Kamath S. Vinod K. Verghese J. Comparative evaluation of the efficacy and tolerability of itopride hydrochloride and domperidone in patients with non-ulcer dyspepsia. JAMA India 2003; 2: 95-8.
36. Gonaton Study Group. Post marketing surveillance study of gonaton (itopride hydrochloride) in the management of functional dyspepsia. Gastroenterol Today 2004; 8: 1-8.
37. Holtmann G, Talley NJ, Liebregts T. A placebo-controlled trial of itopride in functional dyspepsia. N Engl J Med 2006; 354: 832-40.
38. Veldhuyzen Van Zanten SJ. Pitfalls in designing trials of functional dyspepsia: the ascent and demise of itopride. Gut 2008; 57: 723-4.
39. Talley NJ, Tack J, Ptak T, Gupta R, et al. Itopride in functional dyspepsia: results of two phase III multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trials. Gut 2008; 57: 740-6.
40. Gonaton Study Group. Post marketing surveillance study of gonaton (itopride hydrochloride) in the management of diabetic gastroparesis. Indian Practit 2004; 57: 367-75.
41. Venkatesh V, Kulkarni KP. Itopride and pantoprazole outcomes in diabetic gastroparesis trial (IPOD trial). J Indian Med Assoc 2008; 106: 814-5.
42. KojeckyV, Bernatek J, Bakala J, et al. The influence of itopride on rate and course of the evacuation of stomach of the diabetic patients and their relationship to diabetes control. Ces a Slov Gastroent at Hepatol 2005; 59: 17-20.
43. Stevens JE, Russo A, Maddox AF, et al. Effect of itopride on gastric emptying in longstanding diabetes mellitus. Neurogastroenterol Motil 2008; 20: 456-63.
44. Scarpellini E, Vos R, Blondeau K, et al. The effects of itopride on oesophageal motility and lower oesophageal sphincter function in man. Aliment Pharmacol Ther 2011; 33: 99-105.
45. Nonaka T, Kessoku T, Ogawa Y, et al. Does postprandial itopride intake affect the rate of gastric emptying? A crossover study using the continuous real time 13C breath test (BreathID system). Hepatogastroenterology 2011; 58: 224-8.
46. Tsubouchi T, Saito T, Mizutani F, et al. Stimulatory action of itopride hydrochloride on colonic motor activity in vitro and in vivo. J Pharmacol Exp Ther 2003; 306: 787-93.
47. Gürlich, R. Frasko, P. Maruna I. Randomized clinical trial of itopride for the treatment of postoperative ileus after laparoscopic cholecystectomy. Chir Gastroenterol 2004; 20: 61-5.
48. Mishima Y, Amano Y, Okita K. Efficacy of prokinetic agents in improving bowel preparation for colonoscopy. Digestion 2008; 77: 166-72.
Copyright: © 2011 Termedia Sp. z o. o. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.
© 2024 Termedia Sp. z o.o.
Developed by Bentus.