Przełomowe leczenie w SOD1-ALS dało chorym nadzieję ►

Na temat stwardnienia zanikowego bocznego z mutacją w genie SOD1 (SOD1-ALS) oraz pierwszej przyczynowej terapii tej choroby za pomocą tofersenu, zarejestrowanego przez European Medicines Agency (EMA) pod koniec maja 2024 r., rozmawialiśmy z prof. Leonardem H. van den Bergiem z Uniwersyteckiego Centrum Medycznego w Utrechcie w Holandii.

Stwardnienie zanikowe boczne (amyotrophic lateral sclerosis) jest postępującą, śmiertelną chorobą neurodegeneracyjną. W jej przebiegu dochodzi do utraty neuronów ruchowych (motoneuronów) w mózgu i rdzeniu kręgowym. Motoneurony odpowiadają za kontrolowanie dobrowolnych ruchów mięśni, a ponieważ u osób z ALS następuje ich osłabienie i zanik, chorzy stopniowo tracą zdolność poruszania się, mówienia, jedzenia i w końcu oddychania. Średnia długość życia osób z ALS wynosi 3–5 lat od momentu wystąpienia objawów. Na świecie jest 168 tys. chorych na ALS, w Europie mniej niż tysiąc. Ponad 20 proc. osób z ALS ma genetyczną postać choroby, mimo że w rodzinie wcześniej mogły nie występować jej przypadki. Bardzo rzadką genetyczną postacią ALS, występującą w ok. 2 proc. przypadków, jest SOD1-ALS.

Rozmowa z prof. Leonardem H. van den Bergiem z Uniwersyteckiego Centrum Medycznego w Utrechcie w Holandii poniżej, pod nią spisany wywiad.

Czym jest ALS i jak postępuje ta choroba?

Stwardnienie zanikowe boczne jest chorobą motoneuronów, dlatego większość pacjentów doświadcza postępującego osłabienia w ramionach, nogach oraz ma objawy zespołu opuszkowego, co wpływa na mowę i połykanie. Pierwszymi objawami są trudności z mówieniem, połykaniem, osłabienie rąk lub nóg. Ostatecznie choroba dotyka wszystkich mięśni rąk i nóg, dochodzi do niewydolności oddechowej, która doprowadza do śmierci. Średnia długość życia chorych na ALS wynosi ok. 3 lat, ale niektórzy pacjenci żyją tylko rok, a inni ponad 30 lat. Jest to więc dość zróżnicowane. Nie ma jednego konkretnego przebiegu ALS.

Jakie są przyczyny ALS?

W 80 proc. przypadków mamy do czynienia z tzw. sporadycznym ALS, w którym przyczyna choroby nie jest znana, a u ok. 20 proc. pacjentów przyczyną jest mutacja genetyczna. W ciągu ostatnich kilku lat znacznie zwiększyła się nasza wiedza o genetycznych przyczynach choroby. Znamy już ok. 70 proc. genów odpowiedzialnych za występowanie genetycznej postaci ALS. Nie jesteśmy w stanie od razu znaleźć terapii dla wszystkich chorych na różne postacie ALS, dlatego opracowujemy leczenie partiami. Postacią uwarunkowaną genetycznie zajmujemy się w pierwszej kolejności. Mamy już pierwszą przyczynową terapię dla osób z ALS z mutacją w genie SOD1. Stanowi ona zmianę paradygmatu w leczeniu ALS, dając nadzieję pacjentom i ich bliskim, którzy od dawna czekali na przełom.

Jaka jest rola genu SOD1 w genezie ALS?

Mutacja w genie SOD1 występuje u ok. 20 proc. pacjentów z rodzinną postacią ALS. W przypadku sporadycznego ALS jest to ok. 2 proc. pacjentów. U osób z SOD1-ALS organizm wytwarza toksyczną, nieprawidłowo sfałdowaną formę białka SOD1. Toksyczne białko powoduje degenerację neuronów ruchowych, co prowadzi do postępującego osłabienia mięśni, utraty funkcji, a w końcu do śmierci.

Jak diagnozuje się SOD1-ALS?

Z ALS związanych jest wiele genów. Badania genetyczne pomagają określić, czy u danej osoby ALS jest związane z mutacją genetyczną, nawet jeśli w jej rodzinie nie było znanych przypadków tej choroby. Do postawienia diagnozy SOD1-ALS konieczne jest zbadanie pełnego profilu genów, które mogą wywoływać chorobę. Kiedyś przeprowadzaliśmy badania genetyczne tylko w przypadku rodzinnego ALS, ale teraz, gdy mamy leczenie dla chorych z SOD1-ALS, bardzo ważne jest wykonywanie badań genetycznych u wszystkich pacjentów z ALS tak wcześnie, jak to możliwe. Im wcześniej rozpocznie się leczenie, tym będzie ono skuteczniejsze.

Jak obecnie wygląda postępowanie w przypadku SOD1-ALS?

Przede wszystkim dla chorych na ALS najważniejsza jest dobra opieka medyczna. Ponadto u pacjentów z mutacją SOD1 możemy włączyć tofersen – lek zatwierdzony przez EMA i Food and Drug Administration (FDA). Do niedawna nie było terapii ukierunkowanej na przyczynę SOD1-ALS – tofersen jest pierwszym takim lekiem. Chorym możemy także podawać pomocniczo ryluzol stosowany u osób z innymi rodzajami ALS.

Na czym polega działanie tofersenu? Jaka jest skuteczność tej terapii?

Tofersen podaje się dooponowo poprzez nakłucie lędźwiowe. Blokuje on mRNA genu SOD1, co zatrzymuje produkcję toksycznego białka. W wyniku takiego leczenia po kilku tygodniach u pacjentów zmniejsza się ilość biomarkerów urazów aksonalnych, sygnalizujących utratę motoneuronów. To sygnał, że lek powstrzymuje utratę motoneuronów. W efekcie u większości pacjentów widzimy stabilizację, a u niektórych nawet poprawę siły mięśniowej. To dość spektakularne w kontekście ALS. Nigdy wcześniej nie obserwowaliśmy takich efektów.

Jak ważny jest czas od diagnozy do rozpoczęcia terapii tofersenem?

W przypadku ALS lekarze mają niewiele czasu, aby działać, bo choroba postępuje bardzo szybko. Jeśli zbyt długo zwlekamy i wystąpi zbyt dużo zwyrodnień neuronalnych, to są one nieodwracalne. Dlatego bardzo ważne jest wczesne rozpoznanie ALS, dzięki czemu można wcześnie rozpocząć leczenie i zwiększyć szansę na ustabilizowanie choroby na wczesnym etapie. W kilku badaniach wykazano, że im wcześniej rozpoczniemy leczenie tofersenem, tym lepszy osiągniemy efekt.

Czy mógłby pan opowiedzieć o własnych doświadczeniach ze stosowaniem tofersenu u pacjentów z SOD1-ALS?

Moje doświadczenia pokazują, że leczenie jest skuteczne, ale gdy choroba jest zbyt zaawansowana, trudno zatrzymać jej progresję. Jeśli jednak zaczniemy terapię na czas, u większości pacjentów następuje stabilizacja choroby i zatrzymanie jej dalszego postępu. U ok. 30 proc. pacjentów udaje się uzyskać poprawę – z czasem zwiększa się ich siła mięśniowa. To naprawdę przełom, nigdy dotąd w ALS nie było tak spektakularnych wyników. Dla pacjentów to terapia ratująca życie.

Profesor Leonard H. van den Berg jest neurologiem. Kieruje katedrą neurologii eksperymentalnej chorób neuronu ruchowego w Uniwersyteckim Centrum Medycznym w Utrechcie w Holandii. Jest dyrektorem Laboratorium Chorób Nerwowo-Mięśniowych, dyrektorem Holenderskiego Centrum ALS, prezesem Centrum Nerwowo-Mięśniowego w Holandii oraz przewodniczącym Europejskiej Sieci na rzecz Leczenia ALS (ENCALS), sieci Europejskich Centrów ALS, a także jednym z inicjatorów platformy TRICALS, której celem jest przyspieszenie badań nad leczeniem ALS.